繁忙緊張的都市生活，高節(jié)奏的工作壓力，情感壓力，學(xué)習(xí)壓力，就業(yè)壓力，復(fù)雜的人際關(guān)系等等，讓抑郁癥成為了當(dāng)今危害人群最大的疾病之一。抑郁癥也成為了現(xiàn)代社會(huì)的一個(gè)流行詞。
抑郁癥又稱為抑郁障礙，是以顯著而持久的心境低落為主要臨床特征的一種疾病。目前臨床上對(duì)抑郁癥的治療主要運(yùn)用的是藥物治療和認(rèn)知行為治療結(jié)合的方法。
盡管抗抑郁藥物的研究一直在進(jìn)行，但耐藥性和服藥依從性一直是困擾臨床醫(yī)生的兩大難題。
近年來(lái)隨著再生醫(yī)學(xué)的蓬勃發(fā)展，一些研究中討論了再生醫(yī)學(xué)在精神類疾病治療中的應(yīng)用，本文中，我們將通過(guò)文獻(xiàn)回顧的方式，簡(jiǎn)單介紹干細(xì)胞在抑郁癥治療領(lǐng)域的應(yīng)用。
什么是干細(xì)胞？
干細(xì)胞（Stem Cell）是一類具有自我復(fù)制能力(self-renewing)的多潛能細(xì)胞。在一定條件下，它可以分化成多種功能細(xì)胞。
根據(jù)干細(xì)胞來(lái)源的不同，可以分為臍帶血干細(xì)胞、胎盤(pán)干細(xì)胞、神經(jīng)干細(xì)胞等。
臍帶血干細(xì)胞在難治性抑郁中的應(yīng)用
我們首先要介紹的這項(xiàng)研究，是由俄羅斯醫(yī)學(xué)科學(xué)院心理健康研究中心Morozova等研究者完成的，該研究于2015年發(fā)表在《Kletochnye Tekhnologii v Biologii i Meditsine》（生物學(xué)和醫(yī)學(xué)中的細(xì)胞技術(shù)雜志）上，題為《臍帶血細(xì)胞在難治性抑郁癥患者中的作用》
根據(jù)澳大利亞昆士蘭大學(xué)的學(xué)者于2013年繪制的「抑郁癥世界地圖」顯示，日本與陽(yáng)光充足、氣候溫暖的東南亞、南歐、澳大利亞同屬抑郁癥發(fā)病率較低的地區(qū)，而氣候寒冷、缺少陽(yáng)光的俄羅斯等地區(qū)則屬于高發(fā)區(qū)。
圖注：昆士蘭大學(xué)的學(xué)者于2013年繪制的「抑郁癥世界地圖」
這項(xiàng)試驗(yàn)的研究對(duì)象為25 - 60歲的難治性抑郁癥女性患者，符合重度抑郁癥臨床標(biāo)準(zhǔn)的復(fù)發(fā)性抑郁綜合征，且抗抑郁藥物治療6個(gè)月后無(wú)反應(yīng)。
研究對(duì)象分為兩組，治療組13人，對(duì)照組3人。治療組每隔一周輸注一次濃縮臍帶血細(xì)胞，共4次，單次細(xì)胞劑量是2.5 x 108，對(duì)照組則輸注經(jīng)過(guò)相同處理和冷凍的外周血白細(xì)胞。兩組都同時(shí)接受標(biāo)準(zhǔn)的抗抑郁藥物治療。
治療結(jié)果顯示，抑郁癥的情感減退雖然并沒(méi)有被完全逆轉(zhuǎn)和緩解，但患者病情有所改善，表現(xiàn)為出現(xiàn)樂(lè)觀態(tài)度，及更生動(dòng)的面部表情。
治療組與對(duì)照組在HDRS-17評(píng)分上無(wú)顯著差異，研究結(jié)束時(shí)兩組抑郁程度都有下降，伴隨情緒低落的好轉(zhuǎn)。
圖注： Beck抑郁量表評(píng)分對(duì)比
從Beck抑郁量表評(píng)分來(lái)看，臍帶血細(xì)胞的輸注有助于難治性抑郁癥的治療，雖然這一作用出現(xiàn)的較為緩慢。
治療組和對(duì)照組的初始評(píng)分相當(dāng)，接近于重度抑郁。而在細(xì)胞療法結(jié)束4周后，治療組的平均評(píng)分下降到14.71（接近中度抑郁評(píng)分范圍的最低水平）。
3個(gè)月內(nèi)，治療組評(píng)分略有反彈，但仍在中度抑郁對(duì)應(yīng)的范圍內(nèi)。而在對(duì)照組中，Beck評(píng)分在6周時(shí)就回到了初始水平。
圖注：MCCB評(píng)分對(duì)比
在研究者看來(lái)，最重要的結(jié)果是治療組認(rèn)知-情感亞量表的改善（圖1 治療組, p<0.001）。MATRICS共識(shí)認(rèn)知成套測(cè)驗(yàn)（MCCB評(píng)分）也印證了這一點(diǎn)。
圖注：MCCB評(píng)分對(duì)比
治療組和對(duì)照組的TNF、IL-1p、IL-2和IL-6的初始水平也在正常范圍內(nèi)，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在治療第6周和第3個(gè)月，治療組細(xì)胞因子水平增加（除了IL-1B），具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這可以解釋為臍帶血細(xì)胞釋放了有效物質(zhì)。
因此，研究者認(rèn)為，臍帶血細(xì)胞對(duì)抑郁狀態(tài)下的認(rèn)知功能障礙有改善作用，有助于克服治療抵抗，且沒(méi)有不良反應(yīng)。
對(duì)于作用機(jī)理，研究者分析可能是「臍帶血細(xì)胞釋放的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子發(fā)揮其旁分泌作用，通過(guò)代謝和心理刺激作用在臨床上表現(xiàn)出來(lái)，促進(jìn)了患者對(duì)基礎(chǔ)精神藥物治療的陽(yáng)性反應(yīng)」。
這篇文獻(xiàn)報(bào)道只是一個(gè)初步研究，而且樣本量較少，不過(guò)卻是少有的人體臨床研究，給難治性抑郁癥的治療提供了一個(gè)新思路。
目前抑郁癥的發(fā)病機(jī)理尚未完全明確，最受關(guān)注的假說(shuō)是「細(xì)胞因子假說(shuō)」，或者叫「炎性免疫假說(shuō)」。該假說(shuō)認(rèn)為機(jī)體的免疫系統(tǒng)在抑郁癥中具有重要作用，抑郁癥實(shí)質(zhì)上是一種心理-神經(jīng)-免疫紊亂性疾病。
以往研究證明，中樞炎性免疫與慢性應(yīng)激所導(dǎo)致的抑郁模型都有海馬炎性細(xì)胞因子升高，這表明炎性免疫是抑郁癥的關(guān)鍵因素。
傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，成年后的神經(jīng)細(xì)胞不具有再生能力。但科學(xué)家逐漸發(fā)現(xiàn)，成年后大腦中新神經(jīng)元仍不斷地自發(fā)地產(chǎn)生于至少兩個(gè)腦區(qū)：海馬的顆粒下層區(qū)域和室管膜下層區(qū)域。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)炎性免疫對(duì)大腦，特別是海馬的神經(jīng)發(fā)生有抑制作用。
圖源：視覺(jué)中國(guó)
眾所周知，干細(xì)胞在炎癥及免疫調(diào)節(jié)中有重要作用。
臍帶血干細(xì)胞、臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞等細(xì)胞在免疫系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用也與此有關(guān)。在許多組織中，干細(xì)胞與免疫系統(tǒng)都可以通過(guò)化學(xué)物質(zhì)進(jìn)行「對(duì)話」，以有效應(yīng)對(duì)不斷變化的外部環(huán)境。
在前面俄羅斯的這項(xiàng)研究中，對(duì)照組仍然有降低Beck評(píng)分的作用，甚至在早期要快于治療組。這也并不奇怪，對(duì)照組使用的是”外周血白細(xì)胞“，其中的免疫細(xì)胞一樣可以通過(guò)旁分泌效應(yīng)發(fā)揮作用。而臍帶血細(xì)胞組起效時(shí)間晚，但作用時(shí)間長(zhǎng)，可能是因?yàn)槟殠а杏懈杉?xì)胞。
干細(xì)胞應(yīng)用于精神疾病治療前景可期
另一方面，一些研究者也在嘗試使用特定干細(xì)胞對(duì)抑郁癥進(jìn)行精準(zhǔn)治療，而這類研究還處在臨床前階段。
Wataru Ukai等人研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)聯(lián)合使用抗抑郁藥物和靜脈注射胚胎大鼠腦源性神經(jīng)干細(xì)胞，并加入去端肽膠原來(lái)減少免疫排斥、增強(qiáng)給藥細(xì)胞向大腦的有效遷移，模型大鼠的抑郁行為在某些方面發(fā)生了逆轉(zhuǎn)。
Chaya Brodie等人的研究結(jié)果表明，新的星形膠質(zhì)細(xì)胞間充質(zhì)干細(xì)胞治療可能會(huì)通過(guò)改變海馬內(nèi)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)和谷氨酸傳遞，最終改善模型大鼠的抑郁樣行為。
Cesar Borlongan等人的研究表明，與傳統(tǒng)的間充質(zhì)干細(xì)胞移植相比，經(jīng)封裝的間充質(zhì)干細(xì)胞在體內(nèi)治療難治性抑郁癥模型中具有更好的療效。
多能干細(xì)胞（iPSC）技術(shù)為精神障礙建模提供了一個(gè)新的平臺(tái)，并為藥物開(kāi)發(fā)和個(gè)性化精準(zhǔn)醫(yī)療提供了獲取患者特異性細(xì)胞的途徑。
2016年，有兩個(gè)研究小組分別獨(dú)立開(kāi)發(fā)了直接通過(guò)人成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)分化產(chǎn)生5-羥色胺能神經(jīng)元的方法。通過(guò)制造患者自己的5-羥色胺能神經(jīng)元，可用于篩選更有效的治療方法，并有助于闡明現(xiàn)有藥物的作用機(jī)制。這種技術(shù)還可能會(huì)幫助發(fā)現(xiàn)新的藥物靶點(diǎn)，以及對(duì)抑郁癥分子生物學(xué)產(chǎn)生新見(jiàn)解。
此外，GABA能神經(jīng)元的失調(diào)、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）的缺陷也與抑郁有關(guān)。GABA能細(xì)胞療法已應(yīng)用于動(dòng)物模型，未來(lái)也可能會(huì)出現(xiàn)誘導(dǎo)BDNF表達(dá)的iPSC衍生細(xì)胞療法。
隨著干細(xì)胞基礎(chǔ)與臨床研究的不斷推進(jìn)，抑郁癥等精神類疾病的細(xì)胞療法大門(mén)正漸漸打開(kāi)。針對(duì)耐藥患者和依從性差的抑郁癥患者，細(xì)胞治療或許可以帶來(lái)新的希望。
作者丨Cel G
來(lái)源丨成體干細(xì)胞國(guó)家地方實(shí)驗(yàn)室